作为中药，何首乌是有一定的毒性的，其含有的大黄酚、大黄酸等成分对肝肠均有刺激作用，因此有肝炎、胃溃疡等疾病的人是不能服用何首乌的，以免出现不良反应。 不过，这些刺激性成分在炮制过程中会被分解，毒性降低。所以一般认为，制何首乌是安全的，可以长期服用。需要注意的是，服用的剂量不宜过大，时间也不宜过长，以防产生依赖性。
虽然目前并未发现何首乌蓄积中毒的现象，但为了避免过量服用引起的头晕、恶心等不适症状，还是应严格控制服用时间。孕妇也要禁用何首乌，以免对胎儿发育造成不良影响。 除制何首乌外，生何首乌也有很好的药用价值。不过它的毒性较大，长期服用可能引起神经系统和精神症状，如头晕、头痛、失眠、精神恍惚、呼吸困难等，严重时可出现昏迷。 无论是制首乌还是生首乌，都不建议长期服用，特别是身体虚弱或抵抗力差的人。如果确实需要服用，也应在医生指导下进行，并严格监测药品的不良反应。
白鹭冠优质答主古方所载制首乌是用黑豆汁浸泡，九蒸九晒加工而成，能补肝肾、乌发、强筋骨、益精血、抗衰老，是一味保健良药。传统认为生首乌毒性大，只宜用来解毒、润肠通便。近些年来，有关何首乌导致肝损害的报道不断出现，引起社会的广泛关注。经有关专家分析认为导致肝损害的大多是生首乌所致。为此，国家食品药品监督管理局先后多次发布相关公告，对何首乌及其成方制剂加强管理，明确将制何首乌和生何首乌区别对待，对制何首乌进行了合理规范使用。近年来未见制何首乌的肝损害报告，而生何首乌的肝损害不良反应报告却时有发现。
生首乌和制首乌在化学成分上有显著差别，生首乌含有二苯乙烯苷和卵磷脂等80多种化学成分，而制首乌主要以蒽醌类化合物大黄酚、大黄素以及二苯乙烯类化合物为主。生首乌与制首乌在抗衰老、抗氧化、抑制脂质过氧化、清除自由基等实验方面研究结果相似，表明两者在抗氧化方面无差别；对抑制血小板聚集等实验结果方面，生首乌明显优于制首乌；在降血脂方面，制首乌明显优于生首乌。
因此，首乌作为药食同源的一种药食两用品种，具有较为广泛的适用人群。只要使用的是药典所规定的制首乌，按照中医辨证论治的理论应用，一般是比较安全的。
